Природно -математички смер је структуром свог наставног плана и програма намењен пре свега ученицима који након завршене средње школе желе да упишу неки од факултета у области природних или техничких наука. За оне који желе да постану будући лекари или стручњаци у области биологије, физике или хемије овај смер пружа више потребних предзнања од било које средње стручне школе. О студијама електротехнике, машинства, архитектуре, које се заснивају на знањима из најфундаменталнијих наука, какве су математика и физика, а којима је на природно-математичком смеру гимназије посвећен највећи значај, не треба посебно ни говорити. Ученици овог смера без проблема уписују и завршавају жељене факултете, а велики број остаје и као предавачи на њима.

На такмичењима из математике, физике, хемије и биологије, почевши од општинских, преко регионалних до републичких ученици природно-математичког смера Неготинске гимназије, већ дуги низ година бележе најзначајније резултате и освајају највредније награде, а такав тренд ће сигурно бити настављен и у будућности.